Drug-Induced Lupus, Penyebabnya adalah Obat-Obatan

Drug-Induced subakut kulit lupus erythematosus (DISCLE) adalah varian DILE dengan keterlibatan dominan kulit, temporal yang berhubungan dengan paparan obat, dan menyelesaikan setelah penghentian obat. Perawatan harus diambil untuk benar mendiagnosa gejala DILE dan membedakannya dari lupus eritematosus sistemik (SLE), dan DILE harus diakui secara klinis dan serologis untuk intervensi prompt.

Meskipun kedua SLE dan DILE adalah gangguan autoimun dan dapat memiliki gambaran klinis dan laboratorium yang sama , penelitian menunjukkan jalur mekanistik yang berbeda. Pedoman diagnosis dan pengelolaan SLE telah dibentuk. Meskipun patogenesis DILE tidak sepenuhnya dipahami, kecenderungan genetik mungkin memainkan peran, seperti yang telah ditunjukkan dengan obat-obatan tertentu dimetabolisme oleh asetilasi, seperti procainamide atau hydralazine.

Penjelasan Mengenai Drug-Induced Lupus

SLE dan DILE keduanya penyakit autoimun yang menyebabkan sistem kekebalan tubuh untuk memproduksi autoantibodi terhadap jaringan pasien sendiri. Mimikri molekuler antara antibodi terhadap agen infeksi (misalnya, bakteri, virus Epstein-Barr [EBV]) dan self-antigen telah terlibat dalam SLE. Teori ini berpendapat bahwa pada SLE, sistem kekebalan tubuh menghasilkan autoantibodi terhadap antigen asing, dan autoantibodi ini, pada gilirannya, menyerang jaringan pasien sendiri.

Di DILE, autoantibodi diperkirakan akan dihasilkan oleh mekanisme selain mimikri molekuler. Obat dan eksposur lainnya terlibat dalam DILE dan flare dari SLE menghasilkan autoantibodi lebih sering daripada gejala autoimun sistemik. Meskipun kesamaan ini, penelitian menunjukkan bahwa DILE dan SLE memiliki jalur mekanistik terpisah dan berbeda. Yang karakteristik obat menyebabkan pembentukan autoantibodi tidak jelas, tetapi beberapa teori telah diajukan.

Salah satunya adalah bahwa metabolit obat dikenakan metabolisme oksidatif dan berfungsi sebagai substrat untuk myeloperoxidase, yang diaktifkan pada neutrofil polimorfonuklear. Interaksi ini menyebabkan pembentukan metabolit reaktif yang secara langsung mempengaruhi fungsi limfosit dalam timus, mengganggu toleransi sel-T pusat jaringan pasien sendiri dan memproduksi sel T autoimun terhadap mereka. Kedua model tikus dan manusia melibatkan aktivitas thymus, mungkin menunjukkan kegigihan aktivitas timus .

Hampir semua obat Drug-Induced lupus mengalami metabolisme oksidatif, sedangkan obat-non-lupus merangsang analog tidak. Dalam model tikus, metabolit reaktif procainamide disuntikkan ke timus telah terbukti menghasilkan autoantibodi lupuslike. Tidak seperti reaksi hipersensitivitas obat, proses ini memakan waktu berbulan-bulan sampai bertahun-tahun dari paparan obat untuk gejala untuk mengembangkan.

Teori kedua adalah bahwa dengan penurunan metilasi T-sel, sebuah berlebih dari antigen limfosit fungsi terkait (LFA-1) terjadi. Sel T dengan DNA hypomethylated menjadi autoreaktif dan menyebabkan pembentukan antibodi. Ini adalah mekanisme yang ultraviolet (UV) cahaya menyebabkan flare lupus.

Sebuah teori ketiga adalah bahwa perbedaan genetik dalam sistem P450 individu menyebabkan obat yang akan dimetabolisme berbeda, yang menghasilkan generasi metabolit beracun yang dapat memfasilitasi autoimunitas.

Faktor predisposisi untuk pengembangan DILE termasuk lambat fenotipe obat-asetilator dan usia lanjut pasien. Asetilasi lambat mungkin memainkan peran dalam predisposisi yang lebih besar bagi orang tua untuk mengembangkan DILE.Namun, tingkat yang lebih tinggi dari DILE pada orang tua juga mungkin karena penurunan klirens obat dan peningkatan penggunaan obat pada individu-individu.

Biologis seperti interleukin (misalnya, interleukin-2 [IL-2]), interferon (misalnya, alfa, gamma, beta), dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibitor yang berhubungan dengan gejala muskuloskeletal dan produksi antibodi sugestif dari lupuslike gangguan autoimun. Dalam 1 studi, sekitar 14% pasien rheumatoid arthritis diobati dengan anti-TNF-α mengembangkan antibodi anti-DNA, sedangkan kurang dari 1% dikembangkan lupuslike gejala.

DILE pada pasien yang menerima agen-anti-TNF α bisa sulit. Membuat diagnosis DILE bahkan lebih menantang karena reaksi kulit dengan dan tanpa bukti autoimunitas yang sangat umum pada pasien yang diobati dengan obat anti-TNF α. Hal ini sangat penting untuk memahami hubungan temporal antara timbulnya gejala dan inisiasi obat, yang bisa berkisar dari minggu ke bulan.

Sebuah review oleh Ramos-Casals et al dijelaskan 105 pasien yang mengembangkan DILE setelah memulai terapi anti-TNF-α; dalam kelompok ini, gejala lupuslike muncul pada waktu rata-rata 41 minggu setelah memulai terapi anti-TNF α.

Sebagai terapi TNF-α-target yang digunakan untuk memperluas jumlah penyakit autoimun, jumlah laporan induksi mereka sindrom lupuslike telah berkembang. Ketika seseorang mempertimbangkan sejumlah besar pasien sekarang diobati dengan agen-agen biologis, kejadian anti-TNF-α-induced DILE relatif rendah. Kebanyakan laporan kasus telah melibatkan penggunaan etanercept atau infliximab.

Dalam laporan 33 kasus agen-anti-TNF α menyebabkan DILE, Costa et al menemukan bahwa 21 adalah karena infliximab, 10 sampai etanercept, dan hanya 2 sampai adalimumab. Dari 33 pasien, 19 hanya manifestasi kulit. Agen-anti-TNF α menginduksi prevalensi antibodi terhadap untai ganda DNA, hypocomplementemia, insiden yang lebih tinggi dari kedua penyakit kulit dan sistemik, khususnya keterlibatan ginjal, daripada DILE klasik yang disebabkan oleh obat lain.

Temuan Cutaneous di DILE TNF-α terkait umumnya termasuk fotosensitifitas dan temuan kulit klasik terkait dengan discoid lupus erythematosus dan subakut kulit lupus erythematosus. Manifestasi kulit lebih sering ditemukan pada pasien yang menerima etanercept, infliximab menyebabkan sedangkan insiden yang lebih tinggi dari serositis.

Demam ditemukan dalam insiden serupa pada kedua TNF-α inhibitor-diinduksi DILE dan DILE disebabkan oleh kategori lain dari obat. Lebih dari 50% dari hasil laboratorium pada pasien DILE anti-TNF-α-diinduksi menunjukkan tingkat komplemen serum rendah dan antibodi anti-dsDNA, yang biasanya temuan tidak ada atau jarang terjadi di DILE klasik.

Penggunaan agen anti-TNF α juga berhubungan dengan munculnya autoantibodi lainnya, seperti antibodi anticardiolipin. Klasik DILE lebih sering dikaitkan dengan antibodi antihistone. DeBandt melihat satu-satunya kasus trombosis pada pasien dengan antibodi anticardiolipin dan anti-TNF-α-diinduksi DILE, meskipun setengah dari pasien DILE anti-TNF-α-terkait diteliti memiliki antibodi anticardiolipin.

Mekanisme yang terapi anti-TNF α menginduksi DILE tidak dipahami. Satu hipotesis adalah bahwa pengikatan obat anti-TNF-α pada permukaan sel TNF-α menginduksi apoptosis sel, yang menyebabkan pelepasan autoantigen antinucleosomal dan induksi antibodi anti-dsDNA.
Hipotesis kedua adalah bahwa penindasan tipe T-helper 1 tanggapan dari terapi anti-TNF-α akan menghasilkan riang T-helper 2 respon, yang menyebabkan kelebihan produksi autoantibodi.

Saran ketiga mengenai patogenesis DILE dari agen-agen imunosupresif adalah bahwa pasien pada obat ini mungkin mengalami infeksi bakteri yang lebih, yang merupakan stimulan kuat yang meningkatkan poliklonal aktivasi B-limfosit dan autoantibodi produksi.

Evaluasi awal, termasuk serologi untuk menyingkirkan lupus erythematosus, harus dipertimbangkan pada pasien sebelum memulai terapi TNF-α. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa pengembangan DILE setelah satu TNF-alpha antagonis tidak menghalangi pengobatan dilanjutkan dengan alternatif TNF-alpha antagonis.

Apakah informasi ini bermanfaat?

1 2 3 4 5

Leave a Reply